JMCB肠出血性大肠杆菌效应蛋白Nle

肠出血性大肠杆菌（EnterohemorrhagicE.coli，EHEC）是一类可以导致腹泻的人类和动物的病原菌。其中血清型为O:H7的菌株感染人体后症状最为严重。它通过污染的水和食物进行传播，一旦感染可能出现出血性腹泻、出血性结肠炎甚至是溶血性尿毒综合症。人类历史上曾经爆发过多次大的O感染人和牲畜事件，但是至今没有特异的有效干预手段。研究表明，EHEC感染宿主的机制非常复杂。该菌通过向宿主细胞传递一些毒素效应蛋白并利用这些毒素蛋白来达到感染宿主的目的。对这些毒素蛋白的研究将有利于人们更清晰地理解细菌的感染机理。NleL是EHECO:H7表达的毒素效应蛋白（effector）之一，此前大量结构生物学和生化研究的数据表明NleL具有泛素连接酶的活性，但NleL在宿主内的作用靶点和机制都尚未明确。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵团队于年在PLoSPathogen上发表论文，发现NleL在O感染宿主及诱发相关症状的过程中至关重要，NleL通过干扰宿主的JNK通路引起宿主肠上皮细胞粘附脱落损伤（A/Elesion,attachingandeffacinglesion），并促进细菌所附着的宿主肠道上皮细胞感染，但NleL是否还能调控宿主的其他通路依然是未知的。近期，胡荣贵团队在学术期刊JournalofMolecularCellBiology（JMCB）发表了题为“EnterohemorrhagicE.colieffectorNleLdisruptshostNF-κBsignalingbytargetingmultiplehostproteins”的研究成果，揭示了这种细菌毒素蛋白作用的新机制。研究首先发现NleL对于在免疫反应中扮演重要角色的NF-κB通路具有抑制作用。进一步的研究证明，NleL能够与NF-κB通路上多个关键蛋白（TRAF家族的多个成员以及IKKα、IKKβ蛋白）进行结合，并对这些宿主蛋白进行泛素化修饰，进而抑制宿主NF-κB通路激活。并且，随后的体内实验数据也表明NleL在O:H7细菌感染过程中确实可以有效抑制宿主系统的NF-κB通路。本项研究进一步揭示O:H7细菌毒力因子NleL同时靶向作用于宿主细胞内多个信号通路，“挟持“和“利用”宿主泛素化系统，同时靶向多个重要分子，不仅泛素化修饰JNKs还能泛素化修饰TRAFs以及IKKs，从而高效干扰宿主细胞内JNK/AP-1和NF-κB信号通路的正常激活，最终抑制宿主初始免疫反应，促进肠出血性大肠杆菌的感染。本课题系统性的机制研究将有助于发展有效的手段靶向干预EHECO感染及其引发的相关疾病。

参考文献：

1.Mead,P.S.Griffin,P.M.EscherichiacoliO:H7.Lancet,-().

2.Lin,D.Y.,Diao,J.,Zhou,D.Chen,J.BiochemicalandstructuralstudiesofaHECT-likeubiquitinligasefromEscherichiacoliO:H7.TheJournalofbiologicalchemistry,-,doi:10./jbc.M.().

3.Sheng,X.etal.BacterialeffectorNleLpromotesenterohemorrhagicE.coli-inducedattachingandeffacinglesionsbyubiquitylatingandinactivatingJNK.PLoSPathog13,e,doi:10./journal.ppat.().

作者简介

胡荣贵，博士，现任中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员、中国科学院大学特聘教授，入选中科院“百人计划”国家“杰青”等。年8月毕业于中国科学院生物化学与细胞生物学研究所获理学博士学位。年至年在加州理工学院生物系蛋白质降解调控研究实验室从事博士后研究。年起任加州理工学院生物系高级研究员。年7月起在中国科学院生物化学与细胞生物学研究所任研究组长（PI），主要研究方向为：泛素信号与人类疾病。回国后发表论文40余篇，包括CancerCell、CellResearch、Autophagy、CellReports、PlosPathogens、NatureCancer、CancerResearch等。

本项研究的共同第一作者为盛相鹏、尤青博士和东华大学博士生朱红年。项目收到国家基金委医学部杰出青年项目、化学部重大专项“生物大分子修饰与化学干预”、中科院先导计划A“个性化药物”和B“细胞命运决定的机制”以及科技部重大专项“一带一路传染性重大疾病防控”、”代谢性细胞器与组织稳态”、上海市政府“疾病的模式动物模型”等项目的支持。

ManuscriptType：

LetterstotheEditor

Theseareshortexperimentalpapersthatmaypresentaslittleasasingleexperimentorobservationandshouldconstituteunusuallyinterestingdata