肠缺血可通过副交感神经机制引发心血管衰竭

唐坤昆医附一院整理

“内脏动脉闭塞(SAO)所致急性肠缺血模型表明缺血时全身血压首先会升高，随后降低并最终死亡，常伴随心动过缓。所以肠缺血患者血压高的时候并不见的是好兆头。”----前言

失血性休克和肠缺血与较高的死亡率密切相关。在大鼠休克模型中，2h低血容量或内脏动脉闭塞(SAO)后的血液再灌注或血管再疏通往往会在几小时内出现血压下降甚至死亡。血压降低与消化酶从肠腔进入肠壁以及炎症介质形成有关。消化酶和炎症介质通过门静脉循环、淋巴、腹膜进入体循环，导致远端器官损伤。抑制胰腺消化酶的消化酶抑制剂可以显著提高血压并降低炎症反应。

然而，除了由于低血容量或SAO引起的肠缺血和再灌注后的血压缓慢下降导致的死亡外，还观察到缺血期间血压急剧下降导致的死亡。我们将这种快速血压下降称为快速致命型血压下降(FFPDs)。

自主神经系统通过调节血管张力控制血压。交感神经系统能够快速升高血压，而副交感神经系统则可以降低血压，也可以缓冲交感神经系统变化引起的血压快速波动。肠缺血可以通过脊神经传入途径激活交感神经系统，引起血压升高。

此外，自主神经系统可以通过检测肠上皮细胞葡萄糖的摄入以及门静脉中葡萄糖的浓度引起副交感神经系统活动增加。在有关SAO的初步研究中发现，血流再灌注前将葡萄糖添加到肠腔内可以通过FFPDs增加死亡率。因此我们考虑与SAO有关的FFPDs的发病机制可能与自主神经系统有关，类似于神经源性休克(一种因交感神经丧失对血管张力调节作用导致的低血压，伴有相对心动过缓和副交感神经活跃，如脊髓损伤时）。

并不是随时都可以快速实现血流再灌注，例如战场上、偏远地区、需要实施血管闭塞的手术(如主动脉重建)或者再灌注会导致进一步出血等情况时，因此我们需要明确缺血时导致患者快速死亡的原因。因此，本研究的目的是确定在肠缺血的内脏动脉闭塞(SAO)模型中FFPD的死亡发生率并确定自主神经系统或胰腺消化酶是否参与血压下降。为此，我们详细分析了肠道缺血时的血压变化，同时进行了多种治疗，包括在肠腔内注射葡萄糖或肌肉注射二甲苯来刺激副交感神经系统、全横膈下迷走神经切断术(TSV)或添加抗胆碱能的甘草酸钠以干扰副交感神经系统;6-氨基-2-萘基对胍基苯甲酰二甲磺酸盐(ANGD，甲磺酸萘莫司他)以阻断肠腔内的胰腺消化酶。

实验部分…………

讨论：

内脏动脉闭塞(SAO)所致急性肠缺血模型表明缺血时全身血压首先升高，随后降低并最终死亡。血压的下降可能非常迅速(几秒钟内)或缓慢(几小时内)。血压/心率既往记录以及先前存在的急剧下降和恢复都不能预测快速致命型血压下降(FFPDs)。肌肉注射甲苯噻嗪以及肠道内使用葡萄糖，二者作为副交感神经系统激活剂，可增加快速致命型血压下降(FFPDs)的发生率，而完全性膈下迷走神经切断术（TSV）或吡咯糖（胃长宁）作为副交感神经抑制剂则可预防FFPDs的发生。消化酶抑制剂既不能预防FFPDs，也不能预防缓慢致命型血压下降（SFPDs，但是能延缓SFPDs的出现）。

不支持低血容量机制的证据：

研究者担心在FFPDs或SFPDs中观察到的低血压可能是由于通过肠壁丢失液体引起的低血容量所致。然而，初步研究显示，结扎肠系膜上动脉和腹腔动脉后数小时内，肠道重量没有变化。尽管肠道内的葡萄糖会增加渗透性，从而促进血管内液体进入肠腔，但在无甲苯噻嗪作用的情况下，葡萄糖不会增加FFPDs的发生率；葡萄糖也没有改变SFPD动物的生存时间。这些结果表明葡萄糖的渗透作用并不是FFPDs或SFPDs的主要作用，因此低血容量导致低血压的可能性较小。

支持神经源性机制的证据：

有许多证据表明FFPDs与神经源性机制所致低血压有关，而不是血浆介质等因素。

第一，通过以下方法减少来自肠道的介质通讯:完全阻塞供给器官的两条大动脉，阻塞进出肠道的主要淋巴管，将肠道拉出体外以阻止介质释放到腹膜腔。

第二，失血性休克受肠道介质的影响，低血压通常伴有心动过速。相反，伴随FFPDs的是心动过缓，这是神经源性休克的特征。

第三，FFPD时脉搏压保持或下降到比较小的程度，直到动物濒临死亡。即使在股动脉血压和脉压为零的情况下，FFPD下心肌仍存在明显收缩（但SFPD时未见收缩），结合心动正常，提示我们低血压较少由心衰引起，更多由外周阻力和静脉回流降低引起。

第四，研究者观察到在一次心动周期内，在快速致命型血压下降开始时，血压斜率立即发生转变。这种瞬时事件提示我们这是一种神经源性事件，而不是循环炎症介质作用。

第五，肠腔内使用蛋白酶抑制剂并不能阻止FFDPs的发生（蛋白酶抑制剂可以提高SAO再灌注动物的存活率并减少血浆中休克介质的存在）。

第六，肠道缺血可以激活交感神经系统，在SAO模型中研究者观察到平均动脉压会快速大量升高。

第七，副交感神经系统的激活可以增加FFPDs发生率，而破坏副交感神经系统则可以阻止FFPDs的发生。

第八，研究者发现大多数FFPDs患者尸体解剖发现胃反流，而SFPDs几乎不存在。交感神经刺激的丧失会导致胃张力增高，而下食道括约肌则会因副交感神经刺激而松弛，因此胃反流符合自主神经系统紊乱的特征。

虽然SFPDs的发病机制与FFPDs不同，但SFPDs具有神经源性成分。缓慢致死型血压下降的动物存在：

(i)从肠道释放介质受到限制；

(ii)SAO会激活交感神经系统；

(iii)SFPD发作后心动正常；

(iv)尽管血压下降但仍能维持脉搏压；

(v)不能被蛋白酶抑制剂阻止。

然而，SFPD导致的死亡几乎是在同一时间点发生，不受甲苯噻嗪、葡萄糖、TSV或吡咯糖的影响，表明SFPD独立于副交感神经系统。因此，SFPDs类似于传统的神经源性休克，只受交感神经系统功能障碍的影响。

神经源性休克：

典型的神经性休克是由交感神经系统无法维持血管张力引起。血管扩张导致静脉回流减少，进而导致心输出量减少。神经源性休克大多与脑和脊髓损伤相关。例如，急性脊髓损伤可引起交感风暴，继而衰竭。然而，神经源性休克也与低血容量、精神刺激、烧伤和胃破裂相关。最近在大鼠身上的研究结果表明，使用炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)产生的内毒素(它能引起类似休克的心血管改变)首先增加交感神经兴奋，继而降低交感神经兴奋，最终导致死亡。该研究表明神经源性休克也可以由严重的肠道缺血引起。

长时间的交感兴奋(无论是缺血、脊髓损伤或感染炭疽杆菌引起)都不会持续很长时间，最终导致死亡。主要原因在于交感神经系统经过数小时的兴奋，大脑无法继续发送交感传出信号或血管无法继续对这些信号做出反应。这与失血性休克进行性低血压的原因之一为血管对去甲肾上腺素等的反应性降低一致，原因在于动脉平滑肌细胞通过离子通道功能的改变而产生高极化。为了确定SFPDs的发生机制是否与传统的神经源性休克相同，需要对交感神经或副交感神经活动进行直接测量并进行其他更多的实验。

与失血性休克的关系：

SAO后再灌注属于一种出血性/低血容量性休克模型，休克介质从缺血肠区释放到血液循环。然而，如果神经源性休克是肠缺血导致死亡的一种原因，那么在失血性休克或创伤患者中，神经源性休克也可能是低血压的部分原因。支持这一假设的研究表明，失血性休克可以激活交感神经系统，而脓毒症休克会伴随血管张力降低以及心血管抑制。

另外研究者观察到动物在2h出血性休克模型自发死亡前的血压快速下降对液体复苏无反应。这些证据表明FFPDs也可能出现在失血性休克中。

副交感神经系统在SAO中的作用：

大量血管舒张都有可能导致FFPD和SFPD。缓慢致死性血压下降会因交感神经系统逐渐衰竭而出现。快速致命型血压下降会在交感神经兴奋性短时间下降时出现，但是当缺血刺激交感神经系统时血压会变得不稳定。该研究对吡咯糖和TSV的研究结果表明，血压的致命性快速下降和恢复的区别在于副交感神经活动的程度。强烈的副交感神经系统兴奋但不存在交感神经系统兴奋的情况下，无论时间多么短暂，都会导致血压快速下降。该结果可由副交感神经系统激活物（二甲苯嗪和葡萄糖）导致FFPDs发生率增加进行证明。

蛋白酶抑制剂与6-氨基-2-萘基对胍基苯甲酰二甲磺酸盐（ANGD）：

ANGD可以延迟SFPDs的发病并可延迟SFPDs导致的死亡。机制可能是ANGD通过保持肠道的形态，可以减弱酶破坏神经纤维（比如肠壁中的交感神经传入纤维），继而可以继续监测和反馈肠道缺血，刺激更长时间的血压升高。完整的肠道也可以提供持续的营养从而维持交感神经系统的功能。

ANGD可以增加FFPDs的发病率(不显著，P=0.04)。原因可能在于对神经纤维的保护甚至是对自主神经系统直接作用，引起交感神经系统传出不稳定性或副交感神经活动性增加。这一假设可以通过ANGD在最初以及血压下降时模仿甲苯噻嗪的作用效果以及通过静脉输注ANGD的SAO试点研究（输注ANGD的SAO动物血压更低)来证实。研究者最近观察到，即使不存在缺血，肌肉注射甲苯噻嗪和腔内注射葡萄糖/ANGD的大鼠血压也会快速下降，表明即使没有增加交感神经活性情况下刺激副交感神经也会导致FFPD。

整理by唐坤云南昆明