免疫检查点抑制剂联用抗血管生成药在肿瘤治

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自年首个免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitor，ICI）获批以来，在这近10个年头里逐渐改变了肿瘤治疗的临床实践。尤其是在最近5年，以PD-1/PD-L1抑制剂为首的各类ICI如雨后春笋般涌现，获批适应症呈爆发性地增长。截至目前，全球已有11款ICI获批上市，涉及的细分癌种包括20项。

然而，ICI在临床应用中面临的问题有很多，例如响应率较低，用药后严重不良反应的应对，耐药后的后续治疗选择匮乏等。尤其是单药使用响应率低的问题，尽管已经选择了多种预测性的生物标志物例如PD-L1表达、错配修复缺陷和肿瘤浸润淋巴细胞的状态来筛选患者，但经筛选后能从免疫治疗中获益的患者仍然有限。

近期，一些研究表明ICI与抗血管生成治疗联用可以一定程度上克服ICI的耐药性。抗血管生成疗法不仅能够阻止对肿瘤生长和转移必不可少的血管的生成，还能够重新编程肿瘤免疫微环境。

临床前研究表明，ICI和抗血管生成联合治疗的疗效优于单一疗法。在小鼠模型中，联合治疗可有效增加抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞的比例，并降低不仅限于PD-1在内的多个免疫检查点的表达。

基于以上令人兴奋的临床前研究结果，许多临床试验被用于研究联合治疗的协同作用并取得了一定的成果，下面我们来进行具体展开。

1.抗血管生成药能够重组肿瘤免疫微环境

抗血管生成药物原本是为了干预新生血管和阻断肿瘤生长而开发的，但治疗效果不甚理想。这可能是由于在选择性压力下，过度抑制血管新生的肿瘤容易向耐缺氧的表型转化，侵袭转移能力也随之增强。尽管单一治疗的效果不理想，但抗血管生成药可作为曾敏剂与其他治疗联合使用，尤其是与免疫治疗联合使用。

肿瘤血管正常化与免疫微环境重构的相互调控

越来越多的证据表明，适当的抗血管生成药物可使肿瘤免疫环境从免疫抑制状态向免疫支持状态转变。首先，肿瘤血管网络的正常化可直接缓解缺氧，促进T细胞浸润，减轻缺氧优先诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向m1样表型的极化。此外，血管正常化降低了调节性T细胞和髓系抑制性细胞(MDSC)的募集。此外，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物可阻断树突状细胞（DC）分化的抑制信号并降低总体MDSC库。最后，缺氧诱导的抑制性免疫信号如改善灌注可降低PD-L1的表达。

2.抗血管生成药能够阻断VEGF诱导的免疫检查点表达

早在年，研究人员就观察到了ICI与抗血管生成药在治疗结肠腺癌小鼠中的协同作用。随后，又有证据证实ICI+抗血管生成治疗能有效延长患有肾脏和乳腺肿瘤小鼠的总生存期（OS）。除了组织间液压力的降低及T细胞浸润的相应改善外，研究人员认为还有其他可能的机制导致ICI与抗血管生成药协同杀伤肿瘤细胞。

为了证实VEGF对免疫检查点表达的影响，研究人员从小细胞肺癌患者外周血中提取了T细胞，使用VEGF进行刺激后，T细胞上PD-1、TIM-3的表达明显上调。此外，研究人员还发现抗VEGF治疗可选择性抑制免疫检查点分子如肿瘤内CD8+T细胞上的PD-1、CTLA-4和TIM-3的表达；VEGF可以通过激活VEGFR2-PLCγ-calcineurin-NFAT信号通路上调PD-1的表达。

因此，抗PD-1联合抗VEGF治疗可有效阻断PD-1/PD-L1轴协同抑制肿瘤生长，尤其是VEGF高分泌的肿瘤。

3.抗血管生成药联用ICI能够阻断IFN-γ介导的负反馈

除了VEGF信号通路外，血管生成素-2(ANGPT2)/Tie2是另一种促血管生成途径，与抗VEGF治疗的耐药有关。研究人员发现，双特异性抗体A2V对VEGF和ANGPT2的双重阻断比单药治疗更有效，同时加上抗PD-1治疗可进一步提高双封锁的治疗效果。

在临床前研究中，不同癌种的荷瘤小鼠在接受A2V治疗后抗肿瘤免疫细胞的丰度增加，同时，伴随着血管周围CD8+T细胞的增加IFN-γ介导的负反馈调控机制会导致在肿瘤细胞中高表达PD-L1。此时，联合抗PD-1治疗能够阻断这种负反馈循环，放大抗肿瘤免疫反应。在该研究中，与单独使用A2V相比，超过30%接受联合治疗的小鼠的OS得到延长。

4.抗血管生成药能够诱导高内皮微静脉形成

研究人员在探究抗PD-L1和抗VEGFR2联合疗法对患有胰腺神经内分泌肿瘤、乳腺癌和胶质母细胞瘤的小鼠的疗效时发现，相比于单药治疗，联合疗法在除胶质母细胞瘤外的胰腺神经内分泌肿瘤及乳腺癌的肿瘤控制和OS延长方面更具优势。

在抗PD-L1和抗VEGFR2联合治疗2周后，胰腺神经内分泌肿瘤和乳腺癌中IFN-γ+CD8+和IFN-γ+CD4+T细胞的水平增加了两倍。但是，仅在50％的胶质母细胞瘤中发现了IFN-γ+CD8+T细胞稍有增加，这可能是由于肿瘤内血管作为障碍阻碍了T细胞的外渗。

胰腺神经内分泌肿瘤和乳腺癌中的血管除了具有更完整的周细胞覆盖，还显示出了高内皮微静脉（HEV）的独特特征——血管被肥大的内皮细胞而不是平坦的内皮细胞增厚。免疫组织化学分析证实了内皮细胞的这种表型转化。通常，HEV被认为与淋巴细胞归巢有关，因此，研究人员推测肿瘤内HEV也会类似地促进T细胞浸润肿瘤。

注：

高内皮微静脉（HEV）：是淋巴结中的一个结构，在淋巴细胞再循环中起主要作用。

淋巴细胞归巢：淋巴细胞归巢是淋巴细胞的定向游动，包括淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢，成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢，淋巴细胞再循环以及淋巴细胞向炎症部位(如皮肤，肠道粘膜和关节滑膜等炎症部位)迁移。

LTβR信号通路对于维持HEV表型至关重要，在联合治疗期间通过其激动剂激活LTβR信号通路可以有效地消除胶质母细胞瘤，这表明HEV形成在联合治疗中至关重要。

5.小结

总结来说，抗血管生成和ICI治疗的协同作用将是克服单药治疗耐药并改善患者预后的有效策略。一方面，抗血管生成治疗通过增加抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞的比例和降低多个免疫检查点的表达来阻断负向免疫信号。另一方面，ICI治疗可以恢复免疫支持的微环境并促进血管正常化。此外，受益于血管正常化，药物递送的效率也相应提高，因此可以使用较小剂量的ICI，从而降低不良事件的发生风险。

目前研究人员还需要解决的主要问题是如何在联合治疗中优化抗血管生成药物的剂量和给药频次，扩大血管正常化的窗口并避免过度抑制血管生成将有机会为患者带来最大的生存获益。

参考文献：

YiM，JiaoD，QinS，etal.Synergisticeffectofimmunecheckpointblockadeandanti-angiogenesisincancertreatment[J].MolecularCancer,,18(1).