抗菌药物对肠道菌群和肠黏膜屏障功能的影响

本文原载于《中华危重病急救医学》年第11期

抗菌药物在许多威胁生命的细菌感染的预防和治疗中至关重要，其普遍应用显著延长了人类的预期寿命。但由于个体差异及长期大剂量使用抗菌药物等问题，引起各种不良反应，如过敏、消化道反应、肝肾损伤和神经、造血、免疫系统损害，以及二次感染、细菌耐药等。目前细菌耐药现象尤为严重，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）[1]、鲍曼不动杆菌[2]等，且抗菌药物耐药可在全球范围内传播，对公共卫生构成严重的威胁。有科学家提出，以治疗病原体为主体的传统生物医学模式，亟需改变为以调节宿主微生物平衡为核心的疾病治疗策略。肠黏膜屏障是各种因素诱发肠源性脓毒症的主要通路，而菌群作为重要成分在其中发挥重要作用。因此，充分认识抗菌药物对菌群及黏膜屏障的影响，有助于临床合理应用抗菌药物。

1　肠道菌群与黏膜屏障的关系

1.1　黏膜屏障的组成及屏障功能受损的危害：

肠黏膜屏障包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障，是保护肠道免受病原体侵袭的第一道防线，对维持肠道内稳态至关重要。肠黏膜屏障功能受损可导致肠道自我修复、抵抗损伤以及阻挡有害物质入侵机体的能力下降，从而引起细菌和（或）内毒素移位，诱发和（或）加重全身炎症反应及多器官功能障碍。

1.2　菌群对生物、化学、免疫屏障的调节及机制：

肠道菌群及其产物构成肠黏膜的生物和化学屏障，可通过菌群多样性的改变影响屏障功能。肠道菌群最突出的作用之一是促进免疫系统的发育和调节。有研究显示，相对于常规饲养的小鼠，无菌小鼠的肠相关淋巴组织、浆细胞和上皮内淋巴细胞更少，抗菌肽、免疫球蛋白A（IgA）水平更低[3]，黏附黏膜层更薄[4]。在缺乏髓样分化因子88（MyD88）的小鼠中，抗菌肽RegⅢγ和RegⅢβ（Reg家族属于钙依赖性植物凝集素超家族，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个亚型）的产生受损，导致小鼠对肠道病原体感染的易感性增加[5]。因此，微生物群可以通过增强黏液分泌和产生抗菌肽来调节先天免疫。此外，微生物群可以通过产生代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs），增强黏膜屏障功能，还可通过G蛋白耦联受体GPR41、GPR43和GPRA调节炎症反应[6]。另外，辅助性T细胞17（Th17）是自身免疫疾病的关键介质，可以分泌白细胞介素（IL-17和IL-22），保护宿主免受细菌和真菌感染，而分段丝状菌（SFB）可以诱导Th17细胞的发育[7]。本课题组前期通过免疫组化分析紧密连接蛋白（TJS）、黏蛋白、趋化因子和Toll样受体4（TLR4）的表达，以及16SrRNA测序分析微生物群落，证实了急性腹腔高压引起肠道屏障功能受损的同时，胃肠道的微生物组成发生显著变化[8]。

1.3　健康促进菌群对黏膜屏障的保护作用：

益生菌或粪菌移植已经在临床治疗中开展，除了对抗菌药物耐药性难辨梭菌的成功治疗外，也在炎症性肠病[9]、非酒精性肝病[10]、胰岛素抵抗和病态肥胖[9，11]、肠易激综合征[12]、肾结石[13]等疾病的治疗中取得了一定成效。

益生菌被定义为在给予足够量时可对宿主产生健康益处的活的微生物[14]。目前使用的益生菌大多数仍为乳杆菌属[15]和双歧杆菌属[16]。有研究证明，益生菌可通过调节上皮屏障渗透性，改变上皮细胞的炎症潜能，调节内源性微生物群的组成和（或）活性，或直接调节免疫细胞活性以保护肠黏膜屏障[17,18]。益生菌保护肠黏膜屏障的机制见图1。已有研究表明，以枯草芽孢杆菌代替抗菌药物直接投喂给日龄肉鸡，其回肠中IL-6、IL-8、IL-13和肿瘤坏死因子超家族成员15（TNFSF15）的表达升高，紧密连接蛋白JAM2、ZO-1和闭合蛋白的表达显著增加。说明枯草芽孢杆菌可通过增加紧密连接基因表达，改变肠道免疫活性和影响肠屏障完整性[19]。乳酸菌治疗在抑制由高剂量卡那霉素引起的血清IgE水平升高，恢复血清和粪便中IgA水平以及派尔集合淋巴结数量方面是有效的。说明乳酸菌可以通过提高肠屏障的完整性和增加派尔集合淋巴结中IgA的产生来增强肠道免疫系统[3]。现已发现益生菌解淀粉芽孢杆菌SC06（Ba）可通过上调自噬基因Beclin-1和Atg5-Atg12-Atg16复合物的表达诱导巨噬细胞RAW.7发生自噬[20]。

图1

益生菌保护肠黏膜屏障的机制　①益生菌调节黏液分泌；②益生菌与致病菌竞争营养物质和生态位；③益生菌调节紧密连接蛋白，防止细菌移位和肠道通透性改变；④益生菌产生短链脂肪酸（SCFAs），增强上皮完整性；⑤浆细胞产生特异性免疫球蛋白Ａ（IgA），转运至肠腔；⑥分段丝状菌（SFB）促进辅助性T细胞17（Th17）发育，Th17细胞产生炎性细胞因子白细胞介素-22（IL-22），刺激先天免疫防御机制以抵抗感染；⑦益生菌直接刺激天然淋巴样细胞（ILC）分泌IL-22；⑧益生菌通过宿主识别受体，如Toll样受体4（TLR），识别微生物相关分子模式，激活免疫防御，TLR信号通过髓样分化因子88（MyD88）激活核转录因子-κB（NF-κB），诱导潘氏细胞表达防御素，促进抗菌肽的产生。

粪菌移植也取得了良好的临床疗效。有研究表明，粪便菌群移植治疗后7d，可恢复长期使用抗菌药物导致的小肠CD4+、CD8+、B+及结肠CD4+和部分CD8+细胞的重建[18]。最新研究证明，粪菌移植还可促进抗菌药物耐药菌（ARB）从肠道中清除[21]。

2　抗菌药物对肠道菌群的影响及机制

2.1　抗菌药物对肠道菌群的影响：

宏基因组学和新一代测序研究不断表明，肠道菌群的改变与抗菌药物使用相关，主要包括4个方面：①抗菌药物可减少肠道微生物群的多样性：环丙沙星、亚胺培南、甲硝唑、万古霉素等多种类型的抗菌药物都可使微生物种类减少。研究表明，应用环丙沙星2周可使链球菌（Streptococcus）、乳杆菌（Lactobacillus）、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、紫单胞菌科Odoribacter、理研菌科Alistipes、芽孢杆菌目Turicibacter、Prevanellaceae、RC9和RF9家族的微生物显著减少[22,23]。②抗菌药物可降低微生物功能多样性，尤其在宿主代谢和免疫发育方面，如减少SCFAs的产生，破坏记忆/效应T细胞、调节性T细胞（Treg）、活化的树突细胞等免疫细胞及其产生的细胞因子[6，24]。③抗菌药物使共生菌对入侵病原体的定殖抗性降低，目前







































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