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不同肠内营养对结肠癌患者围手术期内肠粘膜屏障与肠形态的影响

秦震声赵耀周宝祥徐果朱德祥△

（南京医院胃肠外科江苏淮安）

摘要

目的：观察不同的肠内营养物对结肠癌围手术期肠粘膜屏障和肠粘膜形态的影响。

方法：例结肠癌患者随机分成4组，所有患者行标准的结肠癌根治术，在术前3天开始肠道准备，分别在术前和术后给第I组患者静脉营养；II组给予标准的要素营养；III组给予普通的肠内营养物混合物；IV组给予安素，所有患者行标准的结肠癌根治术，利用形态评分系统记录的各组结肠粘膜的变化（0-5），在术后通过内毒素和二胺氧化酶观察比较了各组肠粘膜屏障的变化。

结果：给予安素的患者(IV组)与其他组相比，细菌移位显著降低，各组患者的内毒素水平经治疗后逐渐下降，其中II-IV组在治疗后的1,4,7天均低于I组（P0.05），特别是第4组血浆内毒素水平明显低于其它各组（P0.05）。组织学变化的评分显示在第IV组(安素)和第I-III组(静脉或者其它肠内

营养物)之间相比具有显著差异(P=0.)，（I到IV组）得分分别为：2.35±0.72，1.92±1.07，1.75±1.03，0.92±0.95。

结论：安素能够保护肠粘膜，降低细菌移位。

关键词：细菌移位；肠内营养；肠形态

中图分类号：R.35

文献标识码：A

文章编号：-（）10--04

前言

细菌移位是指来自胃肠道的细菌或毒素到达诸如肠系膜淋巴结、肝脏、脾脏和血液等肠外组织。正常状态下，健康的个体的内脏器官一般不会发生起源于肠道的菌血症和败血症，这是因为宿主具有多重防御机制来预防细菌和细菌产物穿过肠

粘膜屏蔽而扩散到全身组织。但在特定的试验和临床环境下，当这种肠屏蔽功能受到损伤，可以造成细菌移位[1]。在临床上这种情况多发生在围手术期。围手术期肠内营养不仅能够提供足够的热量和氮源，促进术后患者重要器官功能和切口的愈合，更有助于维持肠粘膜细胞结构与功能的完整性，维持免疫屏障功能，防止细菌和毒素易位，减少肠源性感染的发生。医院已达到共识，因此围手术期进行肠道营养成为患者的首选支持方法，但考虑到普通饮食由于经过肠道消化后残余食物渣较多，不利于术前肠道准备和术后肠功能恢复，而商品化的肠内营养物与水混合后成为低渣流质（基本不产生粪便），是一种能为重症病人提供围手术期营养支持的可接受的、低成本的方案[2]。目前商品化的肠内营养种类很多，成分也不同，为了更好的在围手术期内使用肠内营养，在本研究中，我们通过对结肠癌患者围手术期的研究，对比了不同的肠内营养物对细菌移位和肠粘膜形态的影响。

1．研究对象和方法

1.1研究对象

为年8月至年8月在我院外科手术治疗的结肠癌患者。入选标准如下：1.病变包括升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠，肿瘤临床分期为T1-2N0M0，术后病理类型为高-中分化腺癌。2.年龄30-60岁，重要脏器（心、肾、肝、肺）正常，没有凝血机制障碍。3、患者术前营养状态、发育正常，生活规律，没有长期饮酒，吸烟史。4、无手术、外伤史，近期无严重感染，放、化疗病史。所有患者在术前均签属了知情同意书，并经过我院的伦理委员会批准。

1.2分组和研究方法

患者随机分成4组，术前3天开始肠道准备，除饮水外禁止服用其它固体类食物（包括饭、菜、汤等），同时口服抗生素，第I组患者术前进行静脉营养（脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液，卡文，华瑞制药有限公司国药准字J），第II组予口服瑞素营养(瑞素，华瑞制药有限公司国药准字H)；每III组予普通肠内营养物混合物(能全素，德国，批号)，第IV组予含整蛋白、低聚糖、多糖类补充的肠内营养物（安素，雅培制药公司，国药准字H20268)。术前所有患者营养补充量按25-30kcal/kg的热量进行计算(每天约-ml肠内营养)。手术当天所有患者禁食水，下胃管，手术在全麻下按标准结肠癌步骤进行，取腹直肌切口，游离肠道，切断肠系膜血管，清扫淋巴结，切断肠管，移去肿瘤，吻合肠管。术后2-3天，患者肛门排气后开始逐渐开始补充肠内营养，第I组主要为普通流食，但仍以静脉营养（肠外）为主，其它各组补充的营养物同术前，术后营养补充量按热量30-35kcal/kg进行，其中补液量为40ml/kg/d，注意电解质和酸碱平衡。如患者出现腹胀、呕吐等不适或者手术并发症时，停用肠内营养，改为肠外，术后7-8天完全恢复后各组患者开始正常饮食。

1.3肠道屏障功能检查

术后除观察患者一般情况、腹部症状及体征外，在第1,4,7天分别对下列指标进行检查：血浆内毒素，采用ELISA法进行测定。血浆二胺氧化酶（DAO）采用分光光度法进行测定。

1.4组织学检查

取术中切除的部分正常结肠(近端)，将样品在含0.15mol的磷酸缓冲溶液(pH=7.2)中的10%的福尔马林中固定。随后将样品浸在石蜡中，将其切成4μm切片，利用苏木精和曙红染色，由病理学家在光学显微镜下于放大倍数下进行检查。利用形态学评分系统（Chiu氏粘膜损伤评分标准）得到的结肠粘膜变化得分（0-60代表有绒毛或手指样结构（无变化）；1代表形态学肠绒毛顶端上皮下间隙增大；2代表肠粘膜上皮层与固有层中度分离；3代表粘膜上皮层与固有层大量分离伴部分绒毛顶端破损；4代表肠粘膜绒毛破损，5代表粘膜固有层破坏、出血和溃疡）。

1.5统计学处理

各分组所得计量数据采用均数±标准差(x±s)表示，用SPSS16.0软件处理数据，各组患者治疗后的定量指标比较采用单因素方差检验，组间定量指标采用独立样本的t检验，率的比较采用卡方检验，检验水准α=0.05，P0.05有统计学意义。

2.结果

2.1研究对象的一般情况分析

共例符合入选及排除标准患者纳入本研究，在研究中因各种原因退出试验的14例，包括不能耐受肠内营养的患者7例，术后发生肠瘘的3例，发生肠梗塞的3例，发生感染（腹腔、肺）的7例，最终有例完成临床试验。第I组患者38例，其中男性28人，女性10人，平均年龄为50.10±13.45岁；第II组患者35例，男性27例，女性8例，平均年龄为49.22±15.32岁，第III组患者35例，男性30例，女性5例，平均年龄为51.06±14.83岁，每IV组患者38例，男性31例，女性7例，平均年龄为48.85±16.16岁，四组在性别、年龄、病情、术前营养状态上无差异(P0.05)。患者在治疗过程中大部分都能较好耐受肠内营养，并随着病情的好转逐步过渡到经口进食。部分患者在试验过程中有腹泻、腹胀等表现，经过调整肠内营养服用的速度和量后，症状好转，未发生严重的并发症。

2.2术后患者肠粘膜通透性变化比较

血浆DAO活性作为反映肠损伤的指标特异性强，灵敏度高，本研究显示血浆内毒素水平的变化和血浆DAO的变化规律相同，各组患者的内毒素水平经治疗后逐渐下降，其中II-IV组在治疗后的1,4,7天均低于I组（P0.05），特别是第4组血浆内毒素水平明显低于其它各组（P0.05）。

2.3手术中肠粘膜变化比较

组织学变化的评分显示在第IV组(安素)和第I-III组(静脉或者其它肠内营养物)之间相比具有显著差异(P=0.)(图1)，与粘膜变化相关的平均评分如表2所示。

表2：

3.讨论

在危重病人特别是肠梗塞、腹腔感染、大手术后、免疫抑制、营养不良和肝硬化的酒精中毒患者中，具有较高的发生由肠源杆菌移位引起的感染和相关并发症风险[3]。细菌移位都要经过一系列步骤。在起始阶段，肠腔内的细菌首先要附着于上皮细胞表面或肠粘膜的溃疡区域。然后穿过粘膜屏障到达粘膜的固有层，同时保持有活性的状态，最后从固有层扩散到全身其它器官[4]，在该过程中的任一阶段都可阻止细菌发生移位的发生。正常宿主有一系列复杂的防御机制，不仅可以预防潜在的致病菌粘附着于肠粘膜，而且可以稳定正常的肠道菌群，维持肠粘膜机械和免疫学防御以及肠肝轴的功能。试验中通过诱导各种动物模型都可发生细菌移位，但这都是在有病理生理因素基础的情况下发生的，这些情况主要包括引起革兰氏阴性肠内菌的过度生长引起正常肠道菌群的破坏、肠粘膜屏障物理性的损伤以及宿主免疫防御功能受损。在本研究中，患者在围手术期内均出现了不同程度的细菌移位和肠粘膜破坏（表1），证实了不仅外科术后会引起肠粘膜的损害，而且在禁食后2-3天内就会发生肠粘膜的逐步萎缩和破坏（表2），长期禁食则会出现内皮结构和完整性的丧失。如果患者术后长期禁食就更会进一步加重肠粘膜破坏，肠道病原体穿过受到影响的肠粘膜而移位，并扩散到体循环。因此围手术期的肠内营养重要性不仅在于可以纠正和预防营养失调，降低感染的发病率、住院时间、死亡率和疾病恢复时间，而且可以增强和修复肠粘膜屏障功能、降低了细菌移位[5]。这是因为肠内营养可以通过运动刺激使粘膜再生、增加胃肠激素释放来维持小肠和大肠的结构和功能完整性，修复肝脏的Kupffer细胞功能。考虑到在普通食物残渣较多，不利于排空，增加肠道负担，所以围手术其内商品化的肠内营养已经是患者首选的供养方法[6]。临床上商品化的肠内营养可分为4种类型包括：(1)部分预消化多聚体性饮食，如能全素、安素，其中安素以整蛋白或蛋白质游离物为氮源，口感较好，不但可管饲也适于口服；(2)要素饮食（3）用于肝肾功能不全的专用营养（4）免疫性肠内营养[7]。在本试验中我们比较了前二种类型肠内营养（后二种目前临床应用较少，仍处于试验之中）对围手术期内患者细菌移位的影响后，发现II-IV组在治疗后的1,4,7天均低于I组（P0.05），特别是第IV（安素）组血浆内毒素和DAO水平明显低于其它各组（P0.05），内毒素是革兰氏阴性菌的重要组成部分，对宿主有破坏作用，在肠道通透性的增加情况下可以导致内毒素及细菌易位。血浆DAO活性作为反映肠损伤的指标特异性强，灵敏度高，本研究显示血浆内毒素水平的变化和血浆DAO的变化规律相同，说明肠内营养降低了肠道通透性，并且减少了内毒素血症的发生。特别是服用安素的患者效果更佳，这是因为安素含有高品位完整而均衡的蛋白、脂肪、碳水化合物以及维生素、矿物质等，与其它同类型的商品化肠内营养相比[8]，其最大的特别是安素在肠道能分解成谷氨酰胺[9]。而谷氨酰胺正是肠粘膜细胞供能的主要来源和淋巴细胞、网状内皮细胞迅速增生的必需基质，术后机体一般处于应激和修复状态下，由于消耗增加，细胞内外谷氨酰胺浓度大幅度下降[10]。谷氨酰胺缺乏时肠道粘膜不仅发生形态改变，而且会导致肠功能失调[11]，引发肠道细菌移位和全身中感染中毒性休克。此外安素还能够分解产生增强肠粘膜的完整性和支持免疫功能的包括底物氨基酸（谷氨酸、精氨酸和鸟氨酸）[12]、脂肪酸(短链和ω-3多元不饱和的)和核苷酸。其中精氨酸在氮的运输[13]、储存和排泄中起着重要作用；并且通过尿素循环处理氨[14,15]。许多动物研究已经对精氨酸和一氧化氮在免疫学和炎症中的作用进行了试验发现通过对补充精氨酸可增加动物胸腺重量，提高胸腺淋巴含量以及增强T淋巴细胞对分裂素刺激响应[16]。还观察到精氨酸可以增加了粘膜厚度、绒毛高度以及每厘米肠的绒毛数量；同时也降低了细菌移位。我们研究中，观察到术前使用安素后，术后肠粘膜形态基本正常（0.92±0.95分），而使用其它肠内营养粘膜均有不同程度的损伤（2-4分）。粘膜屏障是抵抗细菌移位的基本防御机制，这能现象够解释本研究中显示术后粘膜通透性的降低原因，也说明术前使用安素对肠粘膜有修复作用。近期使用精氨酸,谷氨酰胺,核苷酸和ω-3脂肪酸补充的肠内营养实验中，HutchesonKA等发现[17]，肠内营养物显著降低了患有梗阻性黄疸的患者的肠道细菌移位。几项临床研究也表明，适时的补充肠内营养安素可显著地提高了机体的免疫学、新陈代谢和临床治疗结果，降低了术后感染和创伤并发症的频率，也降低了治疗成本，这些试验和本研究的结果保持一致。

通过与目前各种商品化的肠内营养相比，安素不仅可提供每日足量的热卡、氮量、微量元素，还可以保护肠粘膜，降低了细菌移位，改善机体的免疫功能，是围手术期肠道营养的最佳选择。

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