文献ID
发表期刊：Science
发表时间：.03.09
影响因子：37.
作者及单位：SandraCiti；日内瓦大学
关键词：肠道屏障；胞间连接；IBD；高血糖症；
Intestinalbarriersprotectagainstdisease
帮助
①肠道上皮细胞通过紧密连接等结构形成屏障，维持人体健康；
②Clorf基因突变的炎性肠病患者中，ARF6过度活化促进钙粘蛋白内吞，削弱了肠道屏障功能，引起肠道炎症；
③致病菌诱导肠道屏障缺陷，并易位至淋巴结和肝脏，触发系统性自身免疫病；
④高血糖症通过GLUT2改变肠上皮细胞基因转录，破坏肠道屏障，加剧肠道细菌产物的扩散，导致肠道炎症和全身感染并发症；
调节紧密连接和炎症反应，可作为改善肠漏及其引发疾病的治疗策略。
人体上皮细胞通过细胞间的连接彼此关联。这些连接主要有三个目的：
通过粘附保持组织完整性；
建立屏障控制离子通道，水，分子和病原体穿过上皮层；
通过信号传导接收和传输影响细胞行为和阻止功能的信号。
屏障功能对于维持组织稳态有重要作用，破坏甚至轻微扰乱上皮屏障都有可能导致严重的病理结果，包括感染和炎症，在IBD患者中上皮屏障出现肠漏。
肠道功能屏障受损
研究发现，IBD易感基因(C1orf)失活会导致肠道屏障功能减弱，从而促进肠道炎症，导致IBD的发生。同样地，致病菌会诱导肠道屏障出现缺陷，并易位到淋巴结和肝脏，引发系统自身免疫疾病，比如系统性红斑狼疮(SLE)。此外，还有研究报道在肥胖，糖尿病和其他代谢综合征中的高血糖症，会破坏肠道屏障，导致肠道炎症和全身感染并发症。
粘膜屏障结构
上皮细胞粘膜屏障是由两种类型的圆周结组成，它们一起密封相邻细胞的外侧。由claudins，闭合蛋白和tricellulin形成紧密连接结构。(TJs)是主要的跨膜蛋白，直接负责屏障功能。
Zonulaadhaerens(ZA)位于毗邻上皮细胞之间的TJ之下，是一个由钙黏蛋白和与肌动蛋白细胞骨架连接的结合素跨膜粘附分子组成的粘附结构。ZA可以间接调节屏障功能，因为它是TJ形成所必需的，并且它的细胞质表面相关的功能性肌动球蛋白环的收缩性可以调节TJ功能(如下图)。TJ屏障是由claudin家族的高分子链蛋白所组成，它形成了微小的细胞旁”孔”，从而可以控制离子的通过。
Claudins通过与肌动蛋白丝相连的脚手架分子的细胞质网络固定，因此上皮表层对离子和水渗透率是取决于claudin。Claudin有27种亚型，而这些亚型在不同组织之间是不同，并且有不同的生理或病理过程调节，包括促炎因子。
“肠漏”可能是由TJ高分子claudin蛋白链断绝造成的，这一过程受到紧密连接蛋白和tricellulin，还有通过肌动球蛋白细胞骨架的收缩共同调节。调节屏障的另一个机制是通过内吞作用，这可以驱使胞间连接的重构，也可以减弱屏障功能。TJs和ZAs都是信号枢纽，包括肌动蛋白细胞骨架的调节因子等。不同的病理状态可以影响屏障功能，上皮完整性。可以针对与胞间连接功能有关的蛋白质靶标来修复组织。
C1orf的作用机制
C1orf基因与IBD的发病有关，C1orf蛋白主要是通过促进它的泛素化和伴随的蛋白质降解，从而维持成熟上皮细胞中细胞附着蛋白1的数量处于恰当水平。ARF6(ADPribosylationfactor6)指导细胞骨架的重构和钙黏蛋白的内吞作用。当上皮细胞形成成熟的单层，ARF6活性会被降低，从而保持TJ稳定性。在C1orf缺陷的实验中发现，细胞附着蛋白数量异常升高，导致ARF6活性过高(如上图)。反过来，这个过程造成钙黏蛋白的内吞作用升高，从而造成TJ对分子的渗透率更高。
小结
Thaiss等人发现，慢性高血糖症可以通过代谢和肠道上皮细胞的重转录影响屏障功能，这一过程受到葡萄糖受体GLUT2的调节。这会导致细菌产物的传播，还有肠道和全身炎症的发生，这在肥胖，糖尿病和代谢综合征病人中很常见。对于治疗IBD，有两个策略可以尝试，一种是针对C1orf，还有限制细菌代谢产物穿过上皮屏障，降低炎症反应。
切肠道微生态与疾病之关联，
问肠道菌群发挥作用之机制，
闻中医药现代化研究之进展，
望医疗健康产业不远之未来
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