肠屏障的调节以及对疾病的影响

肠屏障的调节以及对疾病的影响

供稿人：武志峰整理编辑：谢许茵

肠道是营养物质消化吸收的主要场所，同时还可以抵御肠道内的各种有害微生物及各类毒素，保障机体内环境的稳态。这种防止肠内的有害物质进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构和功能被称为肠道屏障。肠道屏障和肠道内环境及其代谢物的相互作用形成肠道稳态。扰动肠道屏障功能，破坏肠道稳态，可引起肠道甚至行为和代谢等疾病(Sharkeyetal.,)。肠屏障主要由黏液层、上皮层和下层固有层组成，紧密连接蛋白连接肠上皮细胞并调节细胞旁通透性，此外，免疫细胞、肠道菌群和抗菌肽等成分在发挥肠道屏障功能方面具有关键作用。

图1肠屏障及其影响因素(K?nigetal.,)

01

肠道屏障的构成

肠道屏障由机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障组成。肠道的机械屏障、化学屏障和生物屏障属于机体的固有免疫，免疫屏障属于适应性免疫。

机械屏障作为抵御外界环境的第一道防线，在肠道屏障结构中占据中心地位，它是由肠道上皮细胞及细胞间的连接所组成，能够有效避免肠道内细菌或其他抗原物质透过肠黏膜进入其他组织。细胞间的连接有紧密连接、缝隙连接、黏附连接和桥粒等，其中最主要的是紧密连接(TJ)，紧密连接能阻断细胞旁间隙，调节组织中的离子通量以及维持细胞极性(Capaldoetal.,)。TJ其由跨膜蛋白Claudins、Occludin、Tricellulin和JAMs以及外周膜支架蛋白组成，跨膜蛋白表达异常可导致屏障功能破坏和细胞旁通透性增加，引起肠腔内促炎分子的渗透，导致持续的炎症和肠道组织损伤(娄文静and刘冬妍,)。这道外部环境与体内环境中间的一道选择性机械屏障，保障肠道吸收营养物质的同时，也阻止了细菌和抗原物质的入侵。

肠道是机体最大的免疫器官，肠黏膜的免疫屏障是肠道阻止抗原物质透过的重要原因之一，包括肠黏膜相关淋巴组织和免疫细胞(Kayamaetal.,)。研究发现，肠道黏膜含淋巴数量远高于其他淋巴组织。肠上皮的淋巴细胞分泌多种细胞因子发挥其抗菌作用，固有层淋巴细胞包括浆细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞，可以分泌免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白E(IgE)，阻断细菌、毒素和病毒等抗原在黏膜上的黏附，起到清除抗原的作用。

肠道化学屏障主要是由黏液层所构成，是肠道的动态防御屏障，包括肠道分泌的胆汁、消化酶、溶菌酶、黏多糖和糖脂等化学物质。其主要功能是消化食物大分子以及抵挡毒素。化学屏障受损会导致食物无法被正常消化吸收，有害菌和毒素直接接触并损伤物理层细胞，益生菌无法定植。

肠道中有众多的细菌，其中99%都是厌氧菌，这些细菌在肠道中相互作用，形成了平衡的微生态系统，构成了肠道的微生物屏障。肠道微生物可以发酵产生乳酸、醋酸、短链脂肪酸等代谢物，降低肠道PH，抑制肠道中的致病菌生长，维持肠黏膜上皮细胞紧密连接以及提高宿主黏膜免疫功能(Takiishietal.,)。

图2via.我可你可（见水印）

02

肠道屏障对疾病的影响

肠道屏障受损已经证明与许多疾病相关。肠道的高通透性称为“肠漏”，是许多健康问题的潜在病因，包括自身免疫性疾病、代谢性疾病、癌症、心血管疾病和神经疾病。肠漏时肠道机械屏障表现为紧密连接松散，细胞间隙增大以及细胞损伤，导致病菌、毒素可以直接进入体内；免疫屏障表现为分泌性IgA不足，肠道炎症；化学屏障表现为消化酶、溶菌酶和粘蛋白不足，食物消化不充分；微生物屏障表现为有益菌减少，有害菌增多，必需维生素和抗菌物质产生不足。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性肠道炎症性疾病，虽然目前IBD的病因没有完全确定，但研究表明，IBD患者肠上皮细胞的肠道通透性增加，紧密连接和蛋白组成均发生变化(Groshevaetal.,;OdenwaldandTurner,)。此外，IBD患者的一级亲属也发生了肠漏，因此肠漏可能是导致IBD发病机制的众多因素中的一个因素(OdenwaldandTurner,)。

肠易激综合征是最常见的功能性胃肠病，是一种生理、精神心理和社会因素相互作用导致的消化系统疾病。多项研究表明，IBS患者的肠道通透性增加，紧密连接的结构蛋白ZO-1和occludin水平降低(Camillerietal.,)。调节肠道屏障功能是IBS的新型疗法并在临床上取得了一定的效果(SternandBrenner,)。

肥胖、2型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)是代谢紊乱性疾病，这些疾病的患者的肠道屏障功能受损(Tilgetal.,)。研究表明，给小鼠喂食高脂高糖饮食导致肠道微生物组改变，肠上皮通透性增加，引发细菌的衍生物脂多糖(LPS)进入体循环，出现内毒素血症，引发慢性炎症，从而导致肥胖和T2D(Canietal.,)。

此外，研究发现，肠道屏障损伤也发生在1型糖尿病、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病、孤独症谱系障碍和帕金森病等神经系统疾病以及心脏代谢疾病和衰老中(Bergotetal.,;Fiorentinoetal.,;Groshevaetal.,;Huetal.,)。

03

肠道屏障的调节

3.1生理调节

肠黏膜上皮是成年哺乳动物中代谢最活跃的场所，也是自我更新能力最强的部位(OdenwaldandTurner,)。哺乳动物的肠道被单层上皮细胞覆盖，大概每4-5天更新一次。肠上皮干细胞在维持肠道屏障结构和功能的完整以及损伤后的修复中扮演着重要角色。干细胞在肠道隐窝中增殖，生成的子细胞在沿着隐窝-绒毛轴向上迁移在肠腔中分化(李叶华and陈晔光,)，成体细胞的凋亡脱落及受损坏死与干细胞的增殖分化是动态平衡的，这为肠上皮结构和紧密连接的完整有很重要的意义。

3.2肠道菌群直接调节肠屏障

肠道中的厌氧菌构成肠道的生物屏障，以黏附、嵌合等方式形成菌膜屏障结构，通过其定植抗性，阻止病原菌的定植，降低机体的炎症反应。

肠道黏液层发挥了屏障作用，其形成和功能受肠道微生物影响。无菌小鼠肠道分泌黏液的杯状细胞数量明显减少，黏液层较普通小鼠的黏液层更松散，更不稳定以及更薄(Schroeder,)。肠黏液层除了可以保护黏膜侵害，还为肠道菌群与宿主共生状态提供环境条件，肠道菌群还可将黏多糖作为营养源。

肠上皮细胞也受到肠道菌群的调控，无菌动物的肠上皮细胞更新率比一般动物低，肠壁的物质交换也较慢。肠道菌群影响肠上皮细胞miRNA的表达，此外，肠道菌群生成的代谢物如SCFAs在肠上皮细胞的能量供应和增殖分化方面发挥重要作用。

3.3微生物代谢物对肠道屏障功能的调节

宿主与肠道菌群之间的许多相互作用是通过肠道细菌产生的小分子代谢产物介导。肠道微生物发酵产生的短链脂肪酸在调节肠道屏障方面发挥着重要作用。SCFAs通过抑制HDAC和激活GPCR来增强肠上皮屏障的完整性。丁酸是肠上皮细胞的主要能量来源，丁酸梭菌通过抑制HDAC，增加肠上皮细胞的增殖和顶端连接蛋白的表达，从而维持上皮屏障；丁酸盐还通过稳定缺氧诱导因子(HIF)来增加肠道屏障的完整性(NicolasandChang,)。单链脂肪酸促进屏障完整性的作用并不局限于肠上皮屏障，研究表明，SCFAs可以上调紧密连接蛋白occludin的表达来降低血脑屏障的通透性，从而改善帕金森等神经系统疾病(Branisteetal.,)。

色氨酸代谢物也可以增强肠道屏障功能。吲哚可以通过上调参与维持上皮细胞结构和功能的基因表达来增强肠上皮屏障功能。吲哚丙酸(IPA)被证明通过孕烷X受体(PXR)和TLR-4介导的途径降低肠道通透性以及改善炎症，还可以降低高脂饮食的小鼠的肠道通透性(NicolasandChang,)；吲哚丙烯酸(IA)通过通过激活调节免疫的配体门控转录因子芳香烃受体(AHR)促进杯状细胞分化和黏液分泌来促进肠上皮屏障功能并减轻小鼠的炎症反应(RoagerandLicht,)。

胆汁酸的代谢也对肠道屏障功能有影响。研究表明，高脂饮食喂养小鼠后，肠腔内次级胆汁酸及总胆汁酸的浓度升高，使紧密连接蛋白的表达量下降来造成肠黏膜屏障破坏(陈泽洋etal.,)。次级胆汁酸能通过抑制IL-8的释放缓解肠黏膜炎症对肠黏膜屏障有保护作用，炎症性肠病患者肠腔内初级胆汁酸浓度升高，次级胆汁酸浓度下降(Dubocetal.,)。

3.4肠内营养

研究表明，全肠外营养(TPN)会上皮细胞凋亡增加和促炎介质增加，最终导致肠上皮屏障功能丧失(Fengetal.,)，相比之下，肠内营养(EN)有助于保持肠道的屏障功能(Riceetal.,)。其作用可以分为营养作用和非营养作用：营养作用是为宿主提供营养物质，非营养作用是维护肠黏膜的结构完整性；维持肠道菌群的平衡和多样性；促进肠道细胞分泌S-IgA；促进胃肠道激素的分泌，促进血液畅通等。

肠碱性磷酸酶(IAP)是肠黏膜通透性的主要调节因子，可以通过调节连接蛋白的表达阻断肠道内的炎症途径，减少肠道中的炎性因子，改善肠屏障功能障碍。Hamarneh等发现IAP水平在啮齿类动物饥饿的情况下显著降低，肠道通透性增加。而EN可以重新激活IAP，改善肠屏障功能和肠道生态(Hamarnehetal.,)。

除此之外，饮食习惯、运动、酗酒、药物以及紧张、忧虑、压力等也可以影响肠道通透性(K?nigetal.,)。

04

小结

肠道屏障将肠道菌群和外界环境分离，维持着肠道内环境稳态的同时抵御致病菌和毒素，越来越多的证据表明肠屏障功能受损与许多肠内肠外疾病相关。肠道屏障的破坏是三种原因引起的：肠道菌群结构的破坏、免疫防御系统的破坏以及肠道黏膜的损伤，靶向肠道菌群和肠道上皮细胞可以恢复肠道屏障，治疗肠漏。目前对于肠道屏障功能障碍和疾病之间的因果关系和影响机制还不是十分清楚，深入了解肠道屏障和疾病的关系不仅可以明确疾病的发病机制，还有助于为相关疾病提供新的治疗策略。

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