甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤的疗效及

当前国外已发表了甲磺酸伊马替尼治疗晚期胃肠间质瘤（GIST）患者的长期随访研究，而国内尚未见相关的长期随访报道。此外，鉴于国外人种、遗传和社会因素与国内的差异，本研究旨在评估国内甲磺酸伊马替尼治疗晚期GIST患者的生存情况及预后因素。

1　资料与方法

1.1　病例选择标准

（1）经病理组织学确诊的GIST患者；

（2）诊断时已无法手术或术后有复发和转移而失去手术机会；

（3）肿瘤组织CD阳性；

（4）放疗、化疗或其他治疗终止时间＞4周；

（5）无活动性出血，心、肺、肝、肾功能正常；

（6）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况（PS）评分不限。

1.2　病例排除标准

（1）妊娠或哺乳期妇女；

（2）伴有其他严重疾病者；

（3）治疗依从性差者；

（4）过去5年内患过其他恶性肿瘤。

1.3　治疗方法

每日清晨空腹口服甲磺酸伊马替尼mg/次，1次/d；如发生恶心和呕吐，则改为早餐时口服。

若疾病进展（PD）则增加剂量至mg/次，1次/d；增加剂量后若仍表现为PD，则改用舒尼替尼口服37.5mg/次，1次/d。

1.4　近期疗效评价

1.4.1　主观近期疗效

主观近期疗效包括症状、体征和ECOGPS评分，通过门诊随访进行观察和记录。

1.4.2　客观近期疗效

通过增强CT扫描结果，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价客观近期疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD，并根据增强CT扫描影像中病灶的CT值判断病灶密度。反应率（RR）为CR＋PR患者占全组患者的百分率，疾病控制率（DCR）为CR＋PR＋SD患者占全组患者的百分率。治疗后3个月评价客观近期疗效。

1.5　不良反应

根据美国国立癌症研究所通用毒性标准（CTC）第3版评价不良反应。

1.6　随访和生存分析

嘱患者每日记录病情日志。要求病情平稳者每3个月复查血常规、尿常规、肝肾功能和心电图，并进行增强CT扫描；若病情出现变化，则医院就诊。随访直至患者死亡或年6月30日。

记录患者生存情况。

无进展生存期（PFS）指患者从首次口服甲磺酸伊马替尼至PD或死亡的时间。

无症状生存期指口服甲磺酸伊马替尼后症状缓解的患者自症状缓解至再次出现疾病相关症状的时间。

总生存期（OS）指患者自首次口服甲磺酸伊马替尼至死亡的时间。

1.7　统计学方法

应用SPSS13.0统计学软件进行数据处理。近期疗效相关因素分析采用logistic回归法。采用Kaplan-Meier法计算生存率并绘制生存曲线。单因素分析采用log-rank检验，多因素分析采用COX比例风险模型。显著性检验水准α＝0.05。

2　结　果

2.1　一般临床特征

年1月-年12月共纳入例GIST患者，其中26例为术后接受辅助治疗者，另例为复发和（或）转移性GIST患者。这例患者中，男性72例、女性30例；年龄26～76岁，中位年龄50岁；69例的ECOGPS评分＜2分，33例≥2分。例GIST患者的基本临床病理特征见表1。

2.2　随访情况

全组患者的随访时间为7.0～74.0个月，中位随访时间为28.0个月，平均随访时间为31.8个月。3例患者在随访11～14个月后失访，其中2例失去联系，1例转诊至外省。4例患者因经济原因自行停药，其中2例在分别停药15和18个月后依然存活，2例于停药后4个月内死亡。

2.3　主观症状的改善

84例治疗前有症状的患者在口服甲磺酸伊马替尼后，症状均得到不同程度的改善。此外，体力和食欲也均有增加。症状改善的中位时间为6d。

2.4　客观近期疗效及相关因素分析

在99例可评价疗效的患者中，CR8例（8.1%），PR68例（68.7%），SD20例（20.2%），PD3例（3.0%），RR为76.8%，DCR为97.0%。将性别、年龄、原发部位、复发转移情况、复发转移时间和既往化疗史与客观近期疗效进行logistic回归分析，结果显示单纯腹盆腔转移GIST的RR较高（P＜0.05，表2）。

2.5　生存情况

全组患者的中位PFS为32.0个月，平均37.8个月（图1A）；中位无症状生存期为38.0个月，平均39.6个月；1、2和3年生存率分别为96.1%、81.2%和70.8%（图1B）。51例患者出现PD，其中18例口服甲磺酸伊马替尼加量至mg/d后，1例达PR，8例达SD；14例患者最终改用舒尼替尼，其中13例达SD，1例依然为PD。有26例患者在口服甲磺酸伊马替尼后7～46个月死亡，中位OS为18.5个月。

2.6　预后的单因素分析

对可能影响晚期GIST患者预后的相关因素进行log-rank检验，结果显示，居住在城市、ECOGPS＜2分或达客观缓解的患者有更长的PFS（P＜0.05，表3）；年龄＜65岁、居住在城市、ECOGPS＜2分、单纯肝转移或治疗后病灶密度降低的患者有更长的OS（P＜0.05，表3）。

2.7　预后的多因素分析

COX比例风险模型分析结果显示，治疗前ECOGPS评分和客观近期疗效是影响患者PFS的独立预后因素（P＜0.05，表4）；年龄、治疗前ECOGPS评分和治疗后病灶密度改变是影响OS的独立预后因素（P＜0.05，表4）。

2.8　不良反应

97例患者发生可评价的不良反应，发生率从高至低依次为水肿（81.3%）、白细胞计数下降（46.1%）、腹泻（37.3%）、皮疹（35.3%）、恶心（24.5%）、肌肉挛痛（22.8%）、疲乏（18.5%）、血小板计数下降（9.7%）、呕吐（8.9%）和肝功能损害（7.9%）等。不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，患者耐受性良好。

3　讨论

甲磺酸伊马替尼治疗GIST疗效显著，Ⅱ期临床随访结果显示，68%的GIST患者治疗后可获客观缓解，SD达15.6%。本研究的RR为76.8%，高于国外文献报道的结果，但与国内研究的结果相近。

Heinrich等发现，KIT基因外显子11突变个体的肿瘤缓解率较高，预后较好；而外显子9突变及野生型基因者的肿瘤缓解率相对较低。不过，由于本研究启动时的KIT基因外显子突变研究尚处于起步阶段，因此本研究未将此指标纳入分析。目前已认识到该分子遗传学对于GIST的预后固然有其重要性，但却是无法改变的因素；而非遗传学因素却是可防治因素，因此其临床价值同样值得引起重视。

S多中心随机Ⅲ期临床试验的中位随访时间为54个月，该研究发现口服甲磺酸伊马替尼mg/d的患者，其中位PFS为18个月，中位OS为55个月。本研究中，中位PFS为32.0个月，明显优于国外文献的报道。不过，本研究的中位随访时间为28.0个月，虽可初步说明问题，但今后仍需开展更长时间的随访以确定中位OS，进一步证实国内患者的长期生存情况。

本研究的生存分析结果显示，获得客观缓解患者的PFS较长，但OS与SD无关。LeCesne等认为，甲磺酸伊马替尼治疗后获得SD的患者，其PFS和OS均与获客观缓解患者相似。依据治疗后肿瘤大小及密度变化提出的CHOI标准已被证实对预后更具预测价值。本研究发现，肿瘤密度明显降低者的OS较长。

原发部位是早期GIST的重要预后因素，小肠间质瘤侵袭性强且易复发，预后较差。本研究发现，原发于胃、小肠及其他部位的晚期GIST患者的PFS和OS无明显差异，这与Blanke等的结论一致。有研究认为，如果给予口服甲磺酸伊马替尼mg/d，则小肠来源的GIST更易出现继发性耐药；而在mg/d剂量时，耐药风险转向胃肠外来源的GIST。

肝脏是GIST最常见的转移部位。本研究发现，在治疗前已有肝转移的患者，其肿瘤缓解率低于无肝转移者。究其原因，可能是由于肝脏病灶在治疗后往往仅表现为密度下降，而在一段时间内其大小稳定甚至略有增大，所以至病灶缩小所需的时间要长于其他部位的病灶。有研究指出，肝转移将增加原发性耐药的风险。Zhu等的分组研究结果却显示，肝转移并不预示预后较差，且单纯肝转移患者似乎获得了更好的OS，这与本研究的结果相似，但在Zhu等的研究中未获得有统计学意义的差异。

本研究中，年龄＜65岁的患者，其OS较长；基线ECOGPS＜2分者，也有较长的PFS和OS，这些均与国外文献的报道相近。不过，Blanke等认为男性患者的预后不如女性患者；此外，治疗开始后的前30个月，男女患者的生存差异无统计学意义，但30个月后男性患者的死亡风险将是女性的3.3倍。

本研究中，城市和农村患者的3年PFS分别为58.8%和42.4%（P＝0.04），3年生存率分别为85.3%和59.4%（P＝0.），这可能与服药前病情的差异有关。本研究中，67.6%的农村患者在口服甲磺酸伊马替尼前的ECOGPS≥2分，提示病情可能相对较重；而城市患者这一比例仅为28.6%。如前文所述，基线ECOGPS评分是影响预后的重要因素，但是否存在其他原因，目前尚不明确。

随着舒尼替尼在晚期GIST二线治疗中的应用，晚期患者的OS得到了进一步的改善。本组14例在伊马替尼治疗失败后改用舒尼替尼的患者中，有13例再次临床获益，提示舒尼替尼可延缓肿瘤的进展。今后，尚需对舒尼替尼的疗效及其对晚期GIST患者生存的影响开展进一步的研究。

综上所述，国内患者口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期GIST安全而有效，其近期疗效和预后甚至可能优于国外文献的报道。年龄、PS评分、基线肿瘤部位和城乡情况等因素均在一定程度上对预后有所影响。今后尚需增加样本量以及延长随访时间，以进一步探讨口服甲磺酸伊马替尼治疗晚期GIST患者的疗效并进行相关因素分析。

来源：《肿瘤》杂志