引用本文：孔瑞，胡继盛，李乐，等．奥曲肽对胰十二指肠切除术后胰瘘影响的前瞻性研究．中华外科杂志，，54（1）：21-24．
奥曲肽对胰十二指肠切除术后胰瘘影响的前瞻性研究
孔瑞胡继盛李乐王刚陈华白雪巍王拥卫武林枫姜洪池孙备
尽管胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）围手术期病死率已显著下降，但术后并发症发生率仍维持在28%～58%［1-2］，术后胰瘘发生率约为15%，胰瘘仍是目前导致PD术后围手术期死亡的主要原因。因此，如何降低PD术后胰瘘的发生率，是胰腺外科医师面临的难题之一。生长抑素对胰腺外分泌功能具有显著的抑制作用，但对于其能否有效降低PD术后胰瘘的发生率仍有较大争议。我们拟通过本研究探讨围手术期应用奥曲肽对预防PD术后胰瘘发生的意义。
资料与方法
一、一般资料
前瞻性收集年1月至年10月我院收治的拟行PD的患者例，其中17例因患者或家属拒绝行PD手术及19例伴有严重心、脑、肺疾病者排除出组，共有例患者纳入研究，并按照随机方法分成奥曲肽组和对照组。
所有患者均签署知情同意书，研究方案经我院伦理委员会批准(伦理审批号：)。
二、围手术期处理
每例患者入组前均行常规术前检查及手术风险评估。术中常规留置空肠营养管。奥曲肽组术后即刻开始给予奥曲肽0.1mg（1ml）皮下注射，对照组给予生理盐水1ml皮下注射，每隔8小时一次，至术后第10天。两组患者术后24h内即开始持续肠内营养支持治疗，术后72h内给予预防性应用抗生素、抑酸、营养支持等常规治疗。对于血糖异常患者给予胰岛素控制血糖，并监测血糖变化。所有患者于术后第3、5、7天监测外周血及引流液淀粉酶水平。胃肠减压管通常于术后3~5d拔除。术后第7天行常规腹部CT检查，若无胰瘘或其他腹部异常，则于术后第10~12天拔除腹腔引流管，若有胰瘘则行胰周持续冲洗引流，直至胰瘘愈合后拔除腹腔引流管。
三、数据收集及指标观察
收集患者的一般资料、疾病的病理类型、心肺合并症、手术方式、术后总体并发症率发生、围手术期病死率、胃排空障碍、腹腔内感染、出血、菌血症、住院时间、治疗费用、胰瘘发生率等数据。
胰瘘定义：依据国际胰瘘研究组制定的术后胰瘘标准，即术后≥3d，任何引流液淀粉酶浓度超过血浆淀粉酶水平上限的3倍。同时，依据胰瘘的严重程度分为A、B、C三级［3］，临床相关性胰瘘定义为B+C级胰瘘。
四、统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用χ2检验比较组间差异，当计数资料不满足χ2检验条件时，改用Fisher确切概率法；计量资料采用t检验进行两个独立样本的组间比较。以P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、两组资料的比较结果
40例入组者因以下因素中途排除出组：术中行全胰切除者4例，术中探查发现无法行PD者16例，未完成术后10d治疗病程者13例，患者或家属要求出组者7例。最终纳入研究者例，其中奥曲肽组例，对照组例（表1）。
两组患者的一般资料、疾病类型、术式、术前减黄及心肺合并症等指标差异均无统计学意义，具有可比性（P0.05）（表1）。两组患者胰肠吻合引流方式、术前黄疸水平、体重指数（bodymassindex,BMI）、胰管直径、胰腺质地、术前血清清蛋白水平、是否有糖尿病等指标相比较差异均无统计学意义（P0.05）（表2）。
二、两组患者胰瘘发生情况的比较结果
奥曲肽组发生胰瘘18例，其中A级胰瘘13例，B级胰瘘4例，C级胰瘘1例；对照组发生胰瘘25例，其中A级胰瘘16例，B级胰瘘7例，C级胰瘘2例。两组A、B、C级胰瘘发生率的差异均无统计学意义（A级：8.8%比10.2%，B级：2.7%比4.4%，C级：0.7%比1.3%；χ2=0.、0.、0.，P=0.、0.、0.）。奥曲肽组和对照组总体并发症发生率（29.9%比32.1%，χ2=0.，P=0.）、围手术期病死率（3.4%比4.4%，χ2=0.，P=0.）、胃排空障碍发生率（12.9%比13.2%，χ2=0.，P=0.）、腹腔内感染发生率（10.2%比12.6%，χ2=0.，P=0.）、腹腔内出血发生率（4.1%比5.0%，χ2=0.，P=0.）、菌血症发生率（1.4%比1.9%，χ2=0.，P=0.）及住院时间［（12.1±1.2）d比（13.0±1.2）d；t=1.，P=0.］的差异亦无统计学意义。与对照组相比，奥曲肽组的治疗费用略高［（7.97±0.67）万元比（7.76±0.52）万元］，但差异无统计学意义（t=1.，P=0.）。
三、发生胰瘘的危险因素
对胰腺质地、术前黄疸水平、术前血清蛋白水平、BMI值、胰管直径及糖尿病等较明确的胰瘘危险因素进行单因素分析时，我们发现，当患者胰腺质地较软、胰管直径3mm、BMI≥25kg/m2或糖尿病时，与对照组相比较，奥曲肽组能够显著降低PD术后总体胰瘘发生率，也能降低临床相关性胰瘘的发生率，差异均有统计学意义（P0.05）。而术前总胆红素≥μmol/L及血清清蛋白30g/L时，奥曲肽组并不能降低胰瘘的发生率（χ2=0.、0.，P=0.、0.）（表3）。
讨论
胰瘘、腹腔内感染、出血被称为PD术后“死亡三联征”［4］，胰瘘往往是这场“灾难”的始动因素。胰液的存在及胰酶的激活是胰瘘发生的必要因素，如何妥善处理胰液的“归宿”便成为预防胰瘘的关键环节［5］。如果能从根本上减少胰液的分泌量，也许能够降低PD术后胰瘘的发生率。奥曲肽是一种人工合成的八肽环状化合物，为天然生长抑素的同系物，能够有效减少胰腺分泌，对胰腺实质细胞膜有直接保护作用。
本项研究首先分析了应用奥曲肽对PD术后胰瘘、住院时间、治疗费用、总体并发症率及围手术期死亡率的影响，结果提示奥曲肽并不能降低胰瘘的发生率，亦不能降低总体并发症率及围手术期死亡率。而且，奥曲肽组与对照组比较，增加了患者的治疗费用，但两组间差异不具有统计学意义，此结论与最近的一项研究结果一致［6］。由于胰瘘本身的发生率较低，且受本研究中总体样本量的限制，易导致统计学结果发生偏倚。这可能是导致奥曲肽组与对照组比较时，胰瘘的发生率无统计学差异的原因之一。因此，我们进一步地深入分析针对两组中伴有胰瘘高危因素的病例进行单因素分析时发现，当存在胰腺质地软、胰管直径3mm、BMI≥25kg/m2及糖尿病时，奥曲肽有助于降低PD术后胰瘘的发生率，而当术前总胆红素≥μmol/L和血清清蛋白＜30g/L时，奥曲肽无预防作用。
胰腺质地软是术后胰瘘的高危因素，较软的胰腺通常为胰肠吻合造成一定困难，同时正常的胰腺分泌功能亦容易干扰胰肠吻合口的愈合。定义胰腺质地相对具有主观性，缺乏客观标准，有研究结果显示，胰腺质地与胰管直径有直接相关性［7］。有学者根据胰管直径定义胰腺质地：将胰管直径＜3mm定义为1级，直径为3~5mm定义为2级，直径＞5mm定义为3级，1、2级胰管为“软胰”，3级胰管为“硬胰”［6］。一般情况下当胰管直径≥3mm时，通常伴有慢性胰腺炎及胰腺纤维化，质地较硬，表现为胰腺外分泌功能不足，术后胰瘘发生率明显降低。而当胰管直径＜3mm时，胰腺质地较软，胰腺外分泌功能正常，是较明确的PD术后胰瘘发生的高危因素。一项研究结果显示，在PD术后1周内，与对照组相比较，生长抑素可以使胰液的分泌量下降50%左右［8］。术后短时间内胰液的分泌量下降，可以减少胰液对胰肠吻合口的影响，有利于吻合口的愈合。本研究中，对胰腺质地软和胰管直径3mm的胰瘘高危患者进行单因素分析时发现，奥曲肽能够显著降低PD术后总体胰瘘发生率及临床相关性胰瘘发生率，与上述文献报道结论相一致。
目前国人糖尿病发病率近10%左右，原发疾病以及黄疸等因素会增加血糖控制的难度。同时，围手术期应激状态下的血糖异常波动也是造成PD术后胰瘘的常见原因［9］。BMI较高的患者通常伴有胰岛素抵抗，与糖尿病具有一定的相关性，两者围手术期的血糖变化具有相似性。有研究指出，BMI≥25kg/m2亦是PD术后胰瘘的高危因素［10］。机体在经历手术和麻醉等应激刺激下，会导致胰高血糖素的大量释放，从而引起血糖的异常波动，这可能会导致组织局部循环障碍、抗感染能力降低，进而引起组织愈合能力下降。生长抑素除了能有效减少胰腺的外分泌功能，还对抑制胰腺的内分泌功能有一定作用。奥曲肽能够显著减少胰高血糖素的分泌，减轻围手术期因血糖波动导致的组织愈合能力下降，进而减少术后胰瘘的发生。在我们的研究中亦证实：对于伴有糖尿病及BMI≥25kg/m2的患者，围手术期给予奥曲肽皮下注射，有助于降低PD术后总体胰瘘发生率及临床相关性胰瘘发生率。因此，除了围手术期使用胰岛素控制该类人群的血糖，合理应用奥曲肽更有利于胰肠吻合口的愈合。
鉴于我国目前的医疗现状，如医患关系的紧张、有限的医保投入和药品比例的限制，盲目地将生长抑素应用于PD围手术期，不仅无助于降低PD术后胰瘘的发生率，反而会增加患者的经济负担，浪费大量的医疗资源。因此，我们建议针对伴有胰腺质地较软、胰管直径＜3mm、BMI≥25kg/m2及糖尿病时，围手术期选择性应用奥曲肽有助于降低PD术后总体胰瘘发生率及临床相关性胰瘘发生率，这将使临床中生长抑素的应用做到“有的放矢”，节约医疗资源。同时，我们也期待能有更多的多中心、大样本、高质量的临床研究，从而进一步明确生长抑素在预防PD术后胰瘘发生中的作用。
（参考文献略）
题图viaAllisonTrentelman
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